La agitación de una disolución de agua purificada y solución concentrada de hidroxibenzoatos debe garantizar la incorporación uniforme del conservante y la completa homogeneización del preparado. Para elaborar agua conservante, se calienta la mayor parte del agua purificada a unos 50 ºC, se añade la solución concentrada de hidroxibenzoatos y se agita hasta que los componentes quedan completamente disueltos; después se deja enfriar y se completa el volumen o la masa con el resto del agua purificada.
El agua conservante es una disolución de agua purificada con conservantes recogida en el Formulario Nacional español con el número FN/2003/EX/001. Su composición incluye 1 g de solución concentrada de hidroxibenzoatos y cantidad suficiente de agua purificada para obtener 100 g.
Composición del agua conservante
El agua conservante, denominada así por su función, se utiliza en algunas fórmulas para la elaboración de jarabes. Este líquido está compuesto por una mezcla de conservantes hidroxibenzoatos (nipagin y nipasol) en baja concentración en el agua.
| Componente | Cantidad |
|---|---|
| Solución concentrada de hidroxibenzoatos | 1 gramo |
| Agua purificada | Cantidad suficiente para 100 gramos |
Los hidroxibenzoatos empleados son el parahidroxibenzoato de metilo y el parahidroxibenzoato de propilo. Estos nombres químicos son más conocidos como parabenos y al respecto de ellos existe mucha información, podéis leer algo en la Wikipedia y veréis como en la bibliografía existe mucha documentación al respecto.
Solución concentrada de hidroxibenzoatos
La solución concentrada de hidroxibenzoatos corresponde a la fórmula FN/2003/EX/025. La composición indicada es la siguiente:
| Componente | Cantidad |
|---|---|
| Parahidroxibenzoato de metilo | 8 g |
| Parahidroxibenzoato de propilo | 2 g |
| Propilenglicol | c.s.p. 100 g |
Se disuelven los parahidroxibenzoatos de metilo y propilo en el propilenglicol, calentando en baño de agua a unos 50 ºC.
Como alternativa de formulación, si se quiere incorporar directamente los conservantes a una preparación, se indicó una proporción de 0,03 % de propilo y 0,06 % de metilo.
Procedimiento de elaboración
Calentamiento del agua purificada
Se emplea un agua purificada que debe calentarse en su mayor parte a 50 ºC. Una vez ha alcanzado la temperatura adecuada, es cuando se añaden los hidroxibenzoatos, que se remueven hasta quedar completamente disueltos.
El calentamiento facilita la disolución de la solución concentrada y debe realizarse de forma controlada. La agitación debe mantenerse durante la incorporación del conservante para favorecer una distribución uniforme y evitar zonas con distinta concentración.
Incorporación y agitación
La solución concentrada de hidroxibenzoatos se incorpora al agua purificada precalentada y se agita hasta alcanzar una mezcla homogénea. La agitación constante y el calentamiento aseguran una disolución completa y homogénea.
Los equipos de mezcla pueden trabajar con líquidos de distintas viscosidades, desde soluciones simples hasta productos complejos con sólidos en suspensión, asegurando mezcla homogénea y estabilidad del proceso.
Enfriamiento y ajuste final
Por último, se deja enfriar y se completa el resto de la fórmula con más agua purificada. El agua restante se incorpora una vez alcanzada la temperatura ambiente, hasta obtener la cantidad final prevista.
La secuencia general es, por tanto, calentamiento de la mayor parte del agua purificada, incorporación de la solución concentrada, agitación hasta homogeneización, enfriamiento y ajuste final con agua purificada.
Importancia de la agitación
La agitación es una operación farmacéutica esencial porque permite que la solución concentrada de hidroxibenzoatos se disperse de manera uniforme en el agua purificada. Una mezcla insuficiente puede producir una distribución irregular del conservante y comprometer la uniformidad del preparado.
En procesos industriales, los sistemas de agitación pueden incorporar control de velocidad, integración en línea y opciones de automatización. Todos los sistemas pueden fabricarse en AISI 304 o 316L, con opciones de automatización, control de velocidad, integración en línea y opción ATEX bajo demanda.
Tipos de equipos de agitación
- Los agitadores murales permiten la mezcla directa en depósitos existentes, ofreciendo una solución eficiente y adaptable para procesos industriales.
- Los depósitos con agitadores están diseñados con sistemas de agitación integrados para garantizar homogeneidad, control de proceso y máxima eficiencia operativa.
- Los reactores industriales están diseñados para procesos que requieren control térmico, presión y agitación, garantizando precisión y repetibilidad.
Los agitadores murales pueden incorporar soporte mural o de columna, depósitos móviles, regulación de altura y control de velocidad. Los depósitos con agitadores pueden incorporar sistemas superiores, laterales o de fondo. Los reactores pueden trabajar con vacío o presión positiva y disponer de control térmico mediante camisa o serpentín.
Agua purificada y requisitos de calidad
En la elaboración de jarabes, el agua purificada es uno de los ingredientes principales, ya que es un medicamento de absorción indirecta. Es decir, no pasa directamente a la sangre.
Esta agua debe cumplir con las especificaciones de pureza química y microbiológica definidas por las distintas farmacopeas internacionales. Los sistemas de tratamiento de agua farmacéutica están concebidos y diseñados para producir y distribuir agua recogida en los requerimientos de las más estrictas farmacopeas.
Para ello, se utilizan tecnologías como la ósmosis inversa, la electrodesionización en continuo y otros procedimientos de purificación adecuados.
Aplicación en jarabes y soluciones acuosas
El agua conservante se utiliza en algunas fórmulas para la elaboración de jarabes porque proporciona una fase acuosa con conservantes hidroxibenzoatos previamente incorporados. La preparación debe mantener una composición uniforme y una calidad microbiológica adecuada durante el periodo establecido.
En una solución acuosa destinada a contener sacarosa, la conservación requiere una valoración específica porque se trata de un sustrato nutritivo. En una consulta se planteó elaborar 250 ml de una solución de sacarosa con una concentración entre el 15 y el 25 % para administrarla a niños cuando lloran o están inquietos durante una vacunación o una exploración.
La respuesta propuesta fue que una solución de sacarosa o de glucosa, como un suero glucosado, podría ser adecuada, y que la solución acuosa podría prepararse utilizando agua conservante o incorporando parabenos conforme a la fórmula correspondiente.
Caducidad y conservación
Si se incorporan conservadores a la solución, se indicó que podría establecerse una caducidad de 60 días y que, conservada en la nevera, podría durar incluso más. Sin embargo, dado que se trata de un sustrato nutritivo, la recomendación indicada fue no asignar más de 30 días.
La caducidad debe establecerse mediante un procedimiento normalizado y controles adecuados de calidad, considerando la composición, el envase, las condiciones de almacenamiento y el riesgo microbiológico del preparado. La información disponible sobre la conservación no sustituye la validación específica del producto elaborado.
Procedimientos normalizados de elaboración y control
Con la puesta en vigor del Real Decreto 175/2001, de 23 de febrero, que aprueba las normas de correcta elaboración y control de calidad de fórmulas magistrales y preparados oficinales, se hace necesaria, en las oficinas de farmacia y servicios farmacéuticos que elaboren fórmulas magistrales y preparados oficinales, la implantación de un sistema de garantía de calidad.
Para ello, el farmacéutico elaborador debe desarrollar procedimientos normalizados de trabajo que garanticen la calidad del producto final, objetivo principal del mencionado real decreto.
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios introduce en el Formulario Nacional cuatro grupos de procedimientos normalizados de trabajo:
- Procedimientos generales.
- Procedimientos de elaboración de formas farmacéuticas.
- Procedimientos de operaciones farmacéuticas.
- Procedimientos de control de producto.
Estos procedimientos, a excepción de los generales que son orientativos, son de obligado cumplimiento para toda la formulación, teniendo en cuenta que constituyen exigencias mínimas y pueden ser adaptados según las particularidades de cada oficina de farmacia o servicio farmacéutico.
Procedimientos relacionados
- PN/L/FF/004/00 ELABORACIÓN DE JARABES.
- PN/L/FF/007/00 ELABORACIÓN DE SOLUCIONES.
- PN/L/OF/001/00 PESADA.
- PN/L/OF/004/00 TAMIZACIÓN.
- PN/L/CP/001/00 DETERMINACIÓN DE PH.
- PN/L/PG/008/00 ETIQUETADO.
- PN/L/PG/009/00 CONTROL Y REGISTRO DE TEMPERATURAS.
Control de la mezcla y del proceso
El proceso debe incluir la verificación de la temperatura, la correcta pesada de los componentes, la incorporación ordenada de la solución concentrada, la agitación suficiente y el ajuste final con agua purificada.
El control de temperaturas es especialmente importante porque la solución concentrada se prepara calentando el propilenglicol con los parahidroxibenzoatos a unos 50 ºC, mientras que el agua purificada se calienta en su mayor parte a 50 ºC antes de la incorporación de los hidroxibenzoatos.
Una vez finalizada la agitación, el preparado debe dejarse enfriar y completarse con el resto del agua purificada. La mezcla final debe presentar homogeneidad y ausencia de partículas o fases separadas.
Alternativa con benzoato sódico y sorbato potásico
Como alternativa a los hidroxibenzoatos, se propuso una fórmula con conservantes reconocidos por ECOCERT y ampliamente utilizados en alimentación: benzoato sódico y sorbato potásico.
Estos conservantes actúan sinérgicamente y son muy eficaces contra hongos y levaduras, aunque tienen poca acción bactericida. Por ello, según el uso previsto, podría ser conveniente reforzar su acción con otro componente, como el ácido ascórbico.
| Componente | Proporción indicada |
|---|---|
| Ácido ascórbico | c.s.p. pH 5,5 |
| Benzoato sódico | 0,5 |
| Sorbato potásico | 0,3 |
| Agua purificada | c.s.p. 100 |
El tándem de benzoato sódico y sorbato potásico tiene como limitación que su rango de efectividad se sitúa entre pH 2 y pH 6. El ácido ascórbico corregirá el pH de un agua purificada que ronda el pH 7.
Para esta alternativa, se disuelve el ácido ascórbico en 80 g de agua destilada precalentada a 50 ºC hasta alcanzar un pH de 5,5; en el caso descrito fueron necesarios 0,1 g para el agua purificada empleada. Después se incorporan el benzoato y el sorbato, agitando hasta homogeneización, y, alcanzada la temperatura ambiente, se añade el resto del agua hasta obtener 100 g.
MODULO 8 Conservantes Curso Formulacion
Relación con otros procesos de disolución
La preparación de los medios para las pruebas de disolución es crucial en la investigación farmacéutica y el control de calidad. Este proceso envuelve medir y mezclar los ingredientes con precisión, como soluciones amortiguadoras, sales y surfactantes, en agua destilada o desionizada para crear una solución que imite las condiciones fisiológicas.
El calentamiento y la agitación constante aseguran una disolución completa y homogénea. El pH del medio es ajustado cuidadosamente, ya que influye significativamente en la rapidez de disolución del fármaco. Después de la preparación, el medio es filtrado para remover cualquier partícula presente.
La preparación adecuada del medio es esencial para la reproducibilidad y confiabilidad de la prueba de disolución y es vital importancia para evaluar la biodisponibilidad y el rendimiento del fármaco.
El capítulo <711> Dissolution de la USP establece requisitos específicos para la selección del medio de disolución, la velocidad de agitación y la temperatura de disolución. El capítulo 2.9.3 Dissolution test for solid dosage forms de la European Pharmacopoeia establece requisitos similares para la evaluación de la disolución de los productos farmacéuticos de administración oral.
La evaluación de la disolución es un proceso crítico para garantizar la eficacia y seguridad de los medicamentos de administración oral. Una falta de disolución adecuada puede llevar a una subdosificación o sobredosificación del principio activo, lo que puede tener consecuencias negativas para la salud del paciente.
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