La cloración de un alcohol con cloruro de tionilo, SOCl2, transforma el grupo hidroxilo (-OH) en un átomo de cloro y produce un cloroalcano (RCl), ácido clorhídrico (HCl) y dióxido de azufre (SO2). La ecuación general de la reacción es:
ROH + SOCl2 → RCl + HCl + SO2
La reacción es un ejemplo de sustitución nucleófila y tiene lugar habitualmente a temperatura ambiente; también puede realizarse mediante calentamiento suave del alcohol en presencia de SOCl2.
Qué es la cloración de alcoholes con SOCl2
La halogenación de alcoholes es el proceso de cambiar el grupo hidroxilo (-OH) de un alcohol por un átomo de halógeno (-X). Convertir de nuevo un alcohol en un halogenoalcano también es una reacción de sustitución nucleófila.
El grupo hidroxilo de los alcoholes es un mal grupo saliente: es bastante difícil separarlo del resto de la molécula. Para halogenar alcoholes, primero tenemos que convertir el grupo hidroxilo en un grupo saliente mejor.
El cloruro de tionilo es un agente de cloración que puede utilizarse para transformar alcoholes en haloalcanos con cloro. Al hacer reaccionar un alcohol con dicloruro de tionilo se produce un cloroalcano (RCl), ácido clorhídrico (HCl) y dióxido de azufre (SO2).
Ecuación general y productos
La reacción global puede representarse de la siguiente manera:
ROH + SOCl2 → RCl + HCl + SO2
El grupo -OH del alcohol es sustituido por cloro, mientras que los productos inorgánicos principales son HCl y SO2. La formación de estos productos gaseosos puede facilitar el aislamiento del compuesto orgánico, aunque ambos gases son peligrosos.
| Reactivo | Condiciones | Productos |
|---|---|---|
| SOCl2 | Temperatura ambiente o calentamiento suave | RCl + HCl + SO2 |
Ejemplo con un diol
El propano-1,3-diol (CH2OHCH2CH2OH) es un diol, por lo que reacciona con el cloruro de tionilo para producir un dicloroalcano, ácido clorhídrico y dióxido de azufre.
En este caso, el dicloroalcano es 1,3-dicloropropano:
CH2OHCH2CH2OH + 2SOCl2 → CH2ClCH2CH2Cl + 2HCl + 2SO2
Ambos grupos hidroxilo pueden sustituirse por un átomo de cloro en exceso de SOCl2. Como resultado, la halogenación completa de esta molécula requiere dos moles de SOCl2. La reacción también produce dos moles de HCl y dos moles de SO2.
Condiciones de reacción
La reacción con SOCl2 puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. En procedimientos de preparación de compuestos con un grupo Cl terciario, la reacción se realiza preferentemente a temperaturas elevadas, en particular de 30 a 50 ºC, preferiblemente de 35 a 45 ºC, durante 1 a 4 horas, preferentemente de 2 a 3 horas.
En estos procedimientos, el alcohol terciario se suspende o se disuelve en un disolvente seleccionado de entre el grupo que incluye tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno y mezclas de éstos, la suspensión o solución resultante se mezcla con cloruro de tionilo y el compuesto orgánico formado con el grupo Cl terciario se separa del resto de los componentes de reacción.
Un disolvente preferente es el tolueno. Como disolvente o solubilizador se utiliza preferentemente tolueno.
Cantidad de cloruro de tionilo
En procedimientos para transformar un grupo OH terciario en un grupo Cl terciario, preferentemente se utiliza al menos 1 equivalente y no más de 3 equivalentes de cloruro de tionilo.
También es preferible utilizar de 1 a 2 equivalentes, en particular de 1,5 a 1,7 equivalentes, de forma especialmente preferente 1,6 equivalentes, de cloruro de tionilo con respecto al compuesto de partida.
La utilización de 1,6 equivalentes de cloruro de tionilo constituye una disminución radical de la cantidad necesaria de reactivo en comparación con procedimientos que requieren grandes cantidades de cloruro de tionilo.
Disolventes y selectividad
Se ha comprobado que la utilización de otros disolventes apolares diferentes del tolueno y/o del o los xilenos, por ejemplo THF, heptano, hexano o ciclohexano, no resulta ventajosa, ya que en ese caso la reacción produce numerosos productos secundarios, es decir, no se desarrolla de forma lo suficientemente selectiva.
En general, el compuesto de partida puede utilizarse en forma de clorhidrato. Se suspende en el solubilizador apolar e inerte tolueno, en el que no se disuelve ni en frío ni en caliente.
La adición del cloruro de tionilo, que por su parte es relativamente apolar, no debería cambiar nada, pero en el curso de la reacción se observa que el compuesto de partida se disuelve por completo.
Separación y aislamiento del producto
La separación del compuesto orgánico formado con el grupo Cl terciario puede llevarse a cabo de diferentes modos. Una vez finalizada la reacción, el compuesto orgánico con el grupo Cl terciario se puede aislar por destilación del resto de los componentes de reacción con el disolvente.
En este contexto, por “destilación” se ha de entender también la separación parcial del disolvente con el resto de los componentes de reacción bajo aportación de calor en vacío.
Otra ventaja consiste en que el producto de reacción deseado se puede separar del solubilizador y del resto de los componentes de reacción mediante la destilación del solubilizador, preferentemente tolueno, preferiblemente en vacío. En este proceso se retiran al mismo tiempo el dióxido de azufre formado y el cloruro de hidrógeno.
Precipitación por enfriamiento
También es posible obtener el compuesto orgánico con el grupo Cl terciario en forma de un sólido una vez finalizada la reacción mediante enfriamiento por debajo de temperatura ambiente y secarlo después a temperaturas entre 35 ºC y 75 ºC, preferentemente bajo vacío.
Resulta ventajoso lograr la separación del producto mediante enfriamiento de la mezcla de reacción a una temperatura por debajo de temperatura ambiente, preferentemente a una temperatura entre 0 y 10 ºC, en particular entre 2 y 4 ºC, lo que conduce a la precipitación del producto crudo.
Un tratamiento subsiguiente en armario secador a temperaturas elevadas, preferentemente entre 35 y 75 ºC, en particular a 40 ºC, y preferiblemente en vacío, proporciona el producto puro, preferiblemente en forma de clorhidrato.
El secado puede realizarse preferentemente a una presión de 1 a 300 mbar, preferentemente de 50 a 180 mbar, de forma totalmente preferente de 50 a 150 mbar.
Cloración de alcoholes terciarios
Los métodos habituales con PBr3 permiten transformar alcoholes primarios y secundarios en haloalcanos. Los alcoholes terciarios requieren el empleo de los ácidos HCl, HBr y HI.
También es posible transformar un grupo OH terciario de un compuesto orgánico en un grupo Cl terciario del compuesto orgánico utilizando cloruro de tionilo.
Este procedimiento consiste en suspender o disolver el alcohol terciario en tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno o mezclas de éstos, mezclar la suspensión resultante con cloruro de tionilo y separar el producto de reacción con el grupo Cl terciario del resto de los componentes de reacción.
- El alcohol terciario se suspende en un disolvente seleccionado de entre el grupo que incluye tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno y mezclas de éstos.
- La suspensión resultante se mezcla con cloruro de tionilo.
- El producto de reacción con el grupo Cl terciario se separa del resto de los componentes de reacción.
El procedimiento permite la síntesis de compuestos orgánicos con un grupo Cl terciario a partir del alcohol terciario correspondiente manteniendo la estereoquímica del centro estereogénico con altos rendimientos, superiores a un 70%, y reduciendo la cantidad de cloruro de tionilo necesaria.
Estereoquímica de la reacción
Se ha observado que la reacción del cloruro de tionilo con alcoholes secundarios quirales puede proceder con inversión o retención de la configuración.
En presencia de una base como la piridina, el éster de clorosulfito intermedio reacciona para formar una sal de “piridinio”, la cual experimenta una reacción de SN2 relativamente limpia al cloruro invertido.
En éter y disolventes similares el clorosulfito reacciona con retención de configuración, presumiblemente por medio de un par iónico estrecho o íntimo. Esta reacción se clasifica como una sustitución nucleofílica interna, SNi.
El compañero de carbocatión en el par iónico también puede reorganizarse. Se ha sugerido una explicación alternativa para la retención de la configuración, que implica un desplazamiento inicial de la molécula solvente del grupo clorosulfito, seguido del desplazamiento de iones cloruro del grupo solvente. En este caso, dos inversiones conducen a la retención.
Por tanto, la estereoquímica observada no debe atribuirse a un único resultado universal: las condiciones y el disolvente pueden influir en si predomina la inversión o la retención de la configuración.
Mecanismo de la cloración con SOCl2
Como en otras halogenaciones de alcoholes, el primer objetivo es convertir el grupo hidroxilo en un grupo saliente mejor. El grupo -OH aislado es un mal grupo saliente, pero la reacción con SOCl2 genera un derivado de clorosulfito mucho más adecuado para la sustitución.
El mecanismo puede describirse mediante la activación del oxígeno del alcohol por el cloruro de tionilo, seguida de la formación de un intermedio de clorosulfito y de la sustitución por cloruro.
En presencia de piridina, la sustitución puede seguir una trayectoria tipo SN2 y producir inversión de configuración. En disolventes como el éter, la reacción puede transcurrir mediante un par iónico y dar retención de configuración.
La reacción también puede implicar especies iónicas estrechamente asociadas. La separación del grupo saliente y la participación del ion cloruro determinan el resultado estereoquímico observado.
Gases desprendidos y seguridad
La cloración con SOCl2 es una prueba habitual para detectar el grupo funcional hidroxilo (-OH), debido a los reveladores vapores de HCl que libera.
Sin embargo, tanto el HCl como el producto gaseoso adicional, SO2, son tóxicos, por lo que esta reacción debe realizarse siempre en una vitrina de gases.
En procedimientos convencionales se desprenden dióxido de azufre y cloruro de hidrógeno durante la reacción. Además, el procesamiento posterior para eliminar el cloruro de tionilo en exceso con una corriente de gas de nitrógeno o mediante destilación puede resultar nocivo para las personas, el medio ambiente y el equipo de trabajo.
En determinados procedimientos con alcoholes terciarios en tolueno se ha observado que durante el calentamiento no se produce ningún gas de dióxido de azufre ni ningún gas de cloruro de hidrógeno, a diferencia de lo que ocurre habitualmente en las reacciones con cloruro de tionilo.
Es posible que el compuesto de partida y/o el producto formen un complejo con dióxido de azufre y cloruro de hidrógeno, de modo que ambos permanecen en solución y no se liberan como gases.
Independientemente del acierto de la hipótesis de la formación de complejos, la circunstancia de que los reactivos de la reacción permanezcan en solución homogénea resulta ventajosa desde el punto de vista del rendimiento y la reacción.
Rendimiento y ventajas del procedimiento en alcoholes terciarios
Los procedimientos que utilizan grandes cantidades de cloruro de tionilo pueden presentar problemas durante el procesamiento posterior y no proporcionar buenos rendimientos, que en algunos casos alcanzan como máximo un 55 % del valor teórico.
En cambio, cuando la reacción del compuesto de partida es completa, también se logran rendimientos claramente mayores, que superan el 70 % del valor teórico.
El procedimiento permite reducir la cantidad del agente de cloración utilizada en comparación con procedimientos anteriores y facilita la separación del producto mediante destilación del disolvente o precipitación por enfriamiento.
Preferentemente, el compuesto orgánico halogenado se obtiene en forma de clorhidrato.
Ejemplo estereoquímico
Es especialmente preferible utilizar el compuesto de partida en forma de enantiómero con la configuración absoluta (1S,2S)-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, en particular en forma de clorhidrato.
En este caso se obtiene como producto (1S,2S)-[2-cloro-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina, en particular en forma de la sal HCl.
La reacción con cloruro de tionilo conduce a los estereoisómeros correspondientes manteniendo la estereoquímica del centro de reacción.
Comparación con otros métodos de halogenación
La halogenación de alcoholes también puede realizarse mediante halogenuros de hidrógeno, halogenuros de fósforo y otros reactivos de cloración o bromación.
| Reactivo | Condiciones | Productos principales |
|---|---|---|
| HX | Reflujo, con catalizador ZnCl2 si el alcohol es primario | RX + H2O |
| PCl5 | Temperatura ambiente | RCl + HCl + POCl3 |
| PX3 | Reflujo | RX + H3PO3 |
| SOCl2 | Temperatura ambiente o calentamiento suave | RCl + HCl + SO2 |
Halogenuros de hidrógeno
Al hacer reaccionar un alcohol con un haluro de hidrógeno, HX, como HCl, HBr o HI, se forma un halogenoalcano, RX, y agua.
La reacción tiene lugar a reflujo, y el halogenoalcano se separa de la solución resultante mediante destilación.
Los alcoholes primarios no reaccionan en absoluto con el reactivo de Lucas a temperatura ambiente. La solución sólo se enturbia al calentarse.
Los alcoholes secundarios reaccionan lentamente con el reactivo de Lucas a temperatura ambiente, formando una capa turbia al cabo de 3 a 5 minutos.
Los alcoholes terciarios reaccionan rápidamente con el reactivo de Lucas a temperatura ambiente, formando una capa turbia casi instantáneamente.
Halogenuros de fósforo
Otro método de halogenación de alcoholes consiste en hacerlos reaccionar con halogenuros de fósforo. Se trata de otro ejemplo de reacción de sustitución nucleófila.
El cloruro de fósforo(V), PCl5, reacciona con alcoholes para producir un cloroalcano, ácido clorhídrico y cloruro de fosforilo:
ROH + PCl5 → RCl + HCl + POCl3
El cloruro de fósforo(III), PCl3, reacciona con alcoholes para producir un cloroalcano y ácido fosforoso:
3ROH + PCl3 → 3RCl + H3PO3
Los alcoholes primarios y secundarios reaccionan con tribromuro de fósforo para dar haloalcanos con bromo. Los tres átomos de bromo del PBr3 son reactivos.
La reacción del PBr3 con alcoholes puede representarse mediante la ecuación:
3ROH + PBr3 → 3RBr + H3PO3
Reactividad según la estructura del alcohol
Todos los alcoholes pueden halogenarse en reacciones de sustitución nucleófila. Sin embargo, las distintas reacciones difieren ligeramente.
Los alcoholes terciarios reaccionan mucho más rápido que los secundarios, que a su vez reaccionan más rápido que los primarios.
Los alcoholes secundarios y terciarios reaccionan mediante un mecanismo SN1, mientras que los alcoholes primarios lo hacen mediante un mecanismo SN2.
La diferencia de reactividad entre las distintas clasificaciones de alcoholes y los iones haluro explica por qué la cloración de los alcoholes primarios con HCl requiere un catalizador de ZnCl2.
Transformaciones posteriores
El compuesto clorado obtenido mediante el procedimiento con SOCl2 puede utilizarse como intermedio para preparar otros compuestos orgánicos.
Un compuesto clorado de este tipo puede transformarse mediante hidrogenación catalítica. Preferentemente, la hidrogenación se lleva a cabo mediante catálisis heterogénea con paladio sobre carbono activado, cuya cantidad puede variar desde el 1 % hasta el 10 %, pasando por el 5 % de paladio sobre carbono activado.
Los disolventes adecuados son alcoholes alquílicos, en particular metanol y etanol. Normalmente, el compuesto clorado se utiliza en forma de clorhidrato.
Preferentemente, el paso de hidrogenación se lleva a cabo manteniendo la estereoquímica del átomo de carbono identificado con un asterisco. La cantidad eventualmente formada del compuesto con estereoquímica invertida es tan pequeña que se puede separar durante el procesamiento usual.
Alternativamente a la hidrogenación mediante catálisis heterogénea, el compuesto también se puede obtener mediante hidrogenación con borohidruros de zinc.
Reacción de alcoholes con cloruro de tionilo, mecanismo, ejemplos y ejercicios resueltos.
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