Con la puesta en vigor del Real Decreto 175/2001, de 23 de febrero, por el que se aprueban las normas de correcta elaboración y control de calidad de fórmulas magistrales y preparados oficinales, se hace necesaria, en las oficinas de farmacia y servicios farmacéuticos que elaboren fórmulas magistrales y/o preparados oficinales, la implantación de un sistema de garantía de calidad.
El agua es una sustancia única, tanto desde el punto de vista fisicoquímico, como desde el farmacéutico. Es nuestra principal materia prima, ingrediente y/o solvente, aparece prácticamente en todo producto farmacéutico y muchas veces como componente mayoritario. Es casi la única substancia que se prepara “in situ”, y al ser un producto de origen natural tiene variabilidad a todo lo largo del año.
Importancia del agua en la formulación magistral
El agua en la producción farmacéutica no solo se emplea para la fabricación de medicamentos, sino que también se usa en disoluciones, limpiezas y desinfecciones, entre otros.
Puesto que el agua pura no existe en la naturaleza y debido a que sus propiedades químicas son capaces de disolver, absorber o suspender diversos compuestos, el tratamiento del agua en la industria farmacéutica es fundamental para lograr un agua que alcance una calidad óptima.
En formulación magistral, el agua puede desempeñar distintas funciones:
- El agua purificada es apropiada para la fabricación de productos que demandan agua de alta calidad biológica, pero que no requieren agua para inyectables.
- Del mismo modo, es empleada como excipiente en fórmulas farmacéuticas líquidas y sólidas.
- También puede utilizarse como ingrediente o solvente en preparaciones farmacéuticas.
- El agua se emplea en disoluciones, limpiezas y desinfecciones, entre otros.
La calidad del agua debe garantizarse mediante sistemas de producción, almacenamiento y distribución diseñados y mantenidos bajo estrictos estándares regulatorios.
Agua purificada y agua para inyectables
Las especificaciones del agua para usos farmacéuticos están establecidas por las farmacopeas y la elección de un proceso u otro para su obtención depende de diversos factores.
| Tipo de agua | Aplicación principal |
|---|---|
| Agua purificada | Fabricación de productos que demandan agua de alta calidad biológica, pero que no requieren agua para inyectables; excipiente en fórmulas farmacéuticas líquidas y sólidas. |
| Agua para inyectables | Preparados estériles destinados a una administración por vía parenteral. |
El agua purificada es apropiada para la fabricación de productos que demandan agua de alta calidad biológica, pero que no requieren agua para inyectables.
El agua para inyectables se emplea en preparados estériles destinados a una administración por vía parenteral.
Un bastidor de agua de proceso PW (Purified Water o Agua Purificada) es un sistema modular utilizado para producir y distribuir agua purificada en aplicaciones industriales, particularmente en las industrias farmacéutica, biotecnológica, cosmética y alimentaria.
Este tipo de bastidor es fundamental para asegurar que el agua cumpla con los estrictos estándares de calidad y pureza requeridos por las normativas de estos sectores, como las farmacopeas (USP, EP) y las regulaciones GMP (Good Manufacturing Practices).
Requisitos de calidad y garantía de calidad
Debido a su uso crítico, la calidad del agua debe garantizarse mediante sistemas de producción, almacenamiento y distribución diseñados y mantenidos bajo estrictos estándares regulatorios.
La USP <1231> Water for Pharmaceutical Purposes constituye la guía oficial de referencia más completa para el diseño, operación y control de sistemas de agua, por lo que la comprensión profunda de esta normativa es esencial para prevenir riesgos de contaminación química y microbiológica, asegurar la esterilidad en productos sensibles y evitar desviaciones o resultados fuera de especificación (OOS) que impacten la calidad del producto y la conformidad GMP.
La referencia de calidad de estas materias primas es, siempre que exista, RFE. En su defecto, la de farmacopeas de nuestro entorno, por ejemplo francesa, británica o USP.
La calidad del agua purificada se monitorea constantemente para cumplir con los estándares de calidad especificados.
Parámetros químicos
- Conductividad.
- Carbono orgánico total (TOC).
- Residuos y dureza.
- Impurezas elementales y nitrosaminas.
Parámetros microbiológicos
- Recuento de aerobios viables.
- Endotoxinas bacterianas.
- Organismos de riesgo (Burkholderia, Pseudomonas).
Los criterios de aceptación incluyen límites de alerta, límites de acción y especificaciones.
Obtención del agua purificada
La elección de un proceso u otro para la obtención de agua farmacéutica depende de diversos factores.
Desionización o tratamiento de agua por intercambio iónico
Mediante este tratamiento el agua se hace pasar a través de resinas de intercambio iónico, con el objetivo de remover los iones de las sales presentes en el agua.
Los cationes son removidos por H+ y los aniones por OH-.
Las resinas se regeneran con ácidos y álcalis respectivamente.
Ultrafiltración
Ultrafiltración (UF): este proceso es similar a la ósmosis inversa, donde el agua pasa a través de una membrana semipermeable.
La corriente de agua fluye paralela a la membrana porosa de ultrafiltración.
La presión diferencial fuerza al agua a través de la membrana, rechazando la mayoría de los contaminantes.
Destilación
Destilación: es un tratamiento de purificación de agua por cambio de fases.
El agua se evapora desprendiéndose de la mayoría de los contaminantes.
El vapor producido es condensado.
Ósmosis inversa y electrodeionización
Ósmosis Inversa (RO): Utiliza membranas semipermeables para eliminar iones, moléculas y partículas del agua.
Es una de las etapas principales en la producción de agua purificada.
Electrodeionización (EDI): Un proceso continuo que utiliza resinas de intercambio iónico y membranas selectivas de iones junto con una corriente eléctrica para eliminar los iones residuales, mejorando la pureza del agua.
Filtración y desinfección
Utiliza filtros de partículas y sistemas de desinfección, como luz ultravioleta (UV) o ozono, para eliminar microorganismos y garantizar la calidad microbiológica del agua.
Los procesos unitarios pueden incluir filtración, ablandamiento, carbón activado, desionización, ósmosis inversa, electrodesionización (EDI/CEDI), destilación multiefecto y VCD (vapor compression distillation).
La desinfección y el control microbiológico pueden realizarse mediante radiación UV y ozonización.
Diseño del sistema de agua purificada
Un bastidor de agua de proceso PW está diseñado para producir agua de alta pureza, eliminando impurezas, iones, microorganismos y partículas a través de diferentes etapas de tratamiento.
Los bastidores de agua de proceso PW están montados en una estructura compacta que facilita la instalación en espacios reducidos.
Su diseño modular permite una fácil integración con otros sistemas de tratamiento y distribución de agua en la planta.
Estos sistemas están equipados con controles automatizados y sensores para monitorear y ajustar los parámetros de operación en tiempo real, asegurando una operación eficiente y el cumplimiento constante de los estándares de calidad del agua.
Materiales y construcción
El diseño higiénico y la gestión de la distribución deben garantizar la calidad del agua.
- Compatibilidad con materiales.
- Acero inoxidable.
- Plásticos (PVDF, PEX).
- Tanques de almacenamiento.
- Diseño higiénico.
Circuitos de distribución
Los circuitos de distribución deben contemplar lazos, caudales y velocidades (Reynolds).
Es necesario controlar los puntos muertos y las zonas estancadas.
También deben definirse estrategias de sanitización en distribución.
Entre los errores frecuentes en el diseño y construcción de sistemas de agua farmacéutica se encuentran los siguientes:
- Punto muerto en distribución.
- Material no compatible (PVC en contacto con PW).
- Velocidad insuficiente en lazo de distribución.
- Falta de aislamiento en tanque de almacenamiento.
Almacenamiento y distribución
La calidad del agua debe garantizarse mediante sistemas de producción, almacenamiento y distribución diseñados y mantenidos bajo estrictos estándares regulatorios.
Los tanques de almacenamiento requieren un diseño higiénico y deben integrarse en circuitos de distribución que eviten la acumulación de agua y la formación de zonas estancadas.
En los sistemas de agua para inyectables, el agua WFI generalmente se almacena y se distribuye en un estado caliente (80-90°C) o con recirculación en frío a través de un sistema cerrado.
Para evitar la contaminación microbiana, estos sistemas pueden incorporar calefacción y mantenimiento de temperatura.
Sanitización y control microbiológico
Las estrategias de sanitización pueden ser térmicas, químicas o mediante UV.
El control microbiológico debe formar parte del diseño, la operación, el mantenimiento y la monitorización del sistema.
La sanitización incompleta del lazo, la presencia de biofilm y las contaminaciones recurrentes pueden producir desviaciones y resultados fuera de especificación.
La gestión de paradas y el programa de mantenimiento preventivo y correctivo son elementos esenciales para conservar el estado controlado del sistema.
Monitorización y muestreo
La monitorización puede realizarse en línea y off-line.
La estrategia de muestreo debe definir el objetivo de las muestras, el muestreo para el control en proceso, los planes de muestreo para validación y para rutina, así como los muestreos no rutinarios.
Estos sistemas están equipados con controles automáticos avanzados y sensores para monitorear continuamente la calidad del agua (conductividad, TOC - Carbono Orgánico Total, endotoxinas) y las condiciones de operación (temperatura, presión).
Entre los posibles eventos que deben investigarse se encuentran un fallo en la calibración de la sonda de conductividad, un TOC fuera de límite en muestreo rutinario y un resultado microbiológico por encima del límite de acción.
Validación, operación y mantenimiento
La validación comprende la gestión de tendencias, alarmas y desviaciones.
Las fases de calificación incluyen URS, DQ, IQ, OQ, PQE.
La estrategia IQ/OQ/PQ debe incluir las pruebas críticas de calificación y la documentación requerida.
También debe contemplarse la recalificación periódica.
Durante la operación en rutina se realiza el control de tendencias y alarmas, la sanitización y limpieza de lazos, la gestión de paradas y el programa de mantenimiento preventivo y correctivo.
La gestión de desviaciones, OOS y OOT en sistemas de agua debe incluir la investigación de desviaciones, la evaluación del impacto en producción y la aplicación de acciones correctivas y preventivas (CAPA) efectivas.
La revisión periódica del estado validado permite comprobar que el sistema continúa funcionando de acuerdo con los requisitos establecidos.
Casos de operación y control
- Sanitización incompleta del lazo.
- Fallo en la calibración de sonda de conductividad.
- TOC fuera de límite en muestreo rutinario.
- Resultado microbiológico por encima del límite de acción.
- Uso de agua en productivo tras parada prolongada.
EXPLICACIÓN PASO A PASO de tu planta purificadora DE AGUA
Aplicación en la formulación magistral
En una oficina de farmacia o servicio farmacéutico, el uso de agua purificada debe integrarse en el sistema de garantía de calidad aplicado a la elaboración y al control de fórmulas magistrales y preparados oficinales.
La selección del agua debe relacionarse con la naturaleza de la preparación y con su vía de administración.
El agua purificada se emplea como excipiente en fórmulas farmacéuticas líquidas y sólidas cuando no se requiere agua para inyectables.
El agua para inyectables se reserva para preparados estériles destinados a una administración por vía parenteral.
La calidad del agua debe considerarse junto con las condiciones generales de temperatura, luz y humedad necesarias para mantener la calidad de cualquier sustancia.
En el caso de las drogas vegetales es importante el grado de trituración, que influye directamente en la conservación de las mismas.
Una droga muy triturada está más expuesta a la acción de los factores externos que pueden causar su alteración.
Documentación y referencias de calidad
Todas las monografías tienen la misma estructura, con el fin de facilitar su consulta.
Se ha elaborado sobre la misma estructura con un índice común para todos.
La referencia de calidad de estas materias primas es, siempre que exista, RFE.
En su defecto, la de farmacopeas de nuestro entorno, por ejemplo francesa, británica o USP.
Entre las fórmulas magistrales y preparados oficinales citados se encuentran:
- FN/2003/FMT/017 LUGOL DÉBIL, SOLUCIÓN DE.
- FN/2003/FMT/018 LUGOL FUERTE, SOLUCIÓN DE.
- FN/2006/PO/039 MINOXIDIL AL 2%, SOLUCIÓN DE.
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