Las cetonas con hidrógenos alfa pueden sufrir una reacción de sustitución con halógenos. Esta reacción ocurre debido a la tendencia de los compuestos carbonílicos a formar enolatos en condición básica y enoles en condición ácida.
La cloración en carbono alfa consiste, por tanto, en sustituir un hidrógeno situado junto al grupo carbonilo por un átomo de cloro. La transformación depende de la formación previa de una especie enólica o enolato, ya que estas formas presentan la reactividad necesaria para incorporar el halógeno.
Formación de enoles y enolatos
En condición básica, los compuestos carbonílicos tienden a formar enolatos, mientras que en condición ácida forman enoles. En estos casos incluso bases débiles, como el anión hidróxido, es suficiente para provocar que se produzca la reacción debido a que no es necesaria para una conversión completa al enolato.
La generación del enolato no tiene que ser cuantitativa para que la cloración avance. Basta con que exista una concentración pequeña de la especie reactiva, porque el equilibrio entre la cetona y su forma enolato permite que el proceso continúe a medida que el enolato reacciona con el halógeno.
En medio ácido, la reacción se relaciona con la formación del enol. La protonación del compuesto carbonílico facilita la transformación reversible hacia esta especie, que después puede reaccionar con el halógeno en el carbono alfa.
Mecanismo y control de la velocidad
Los estudios cinéticos proporcionan alguna evidencia del mecanismo mostrado anteriormente. La implicación es que la etapa de determinación de la velocidad depende de las concentraciones del catalizador de cetona y ácido y, por lo tanto, se asocia con la parte de formación de enol del mecanismo.
El halógeno ni siquiera aparece en la ley de tarifas. Esta observación indica que la reacción del enol con el halógeno no constituye la etapa lenta determinante de la velocidad, mientras que la formación del enol sí participa en el control cinético global.
| Condición | Especie relacionada con la reacción | Aspecto mecanístico |
|---|---|---|
| Condición básica | Enolato | La reacción se produce aunque la base no convierta completamente la cetona en enolato. |
| Condición ácida | Enol | La etapa de formación de enol se asocia con la determinación de la velocidad. |
Halogenación sucesiva en medio básico
Bajo condiciones básicas, las reacciones de halogenación posteriores ocurren debido a que el producto halogenado es más reactivo que el material de partida debido al efecto de extracción de electrones del halógeno.
El halógeno estabiliza inductivamente la base conjugada y aumenta la acidez relativa de los alfa-carbonos restantes. Como consecuencia, después de la primera sustitución, los hidrógenos alfa que todavía permanecen en la molécula se vuelven más susceptibles de ser removidos por la base.
Este efecto favorece la incorporación sucesiva de átomos de halógeno en el carbono alfa. Por ello, en condiciones básicas, la reacción puede continuar más allá de una única cloración y producir una sobrerreacción.
Reacción haloforme y metilcetonas
¡Nota! La sobrerreacción durante la promoción de bases de la halogenación alfa se utiliza como una prueba cualitativa llamada reacción haloforme para identificar metilcetonas.
La utilidad analítica de esta reacción está relacionada con la facilidad con la que una metilcetona puede sufrir halogenaciones sucesivas en el grupo metilo situado junto al carbonilo. La extracción inductiva de electrones por parte del halógeno aumenta progresivamente la acidez de los hidrógenos alfa restantes y favorece nuevas etapas de sustitución.
La reacción haloforme constituye, así, una aplicación cualitativa de la sobrerreacción de halogenación alfa promovida por bases. Su empleo permite reconocer la presencia de metilcetonas mediante el comportamiento característico de estos compuestos frente a la halogenación sucesiva.
Limitación de la reacción con aldehídos
Los aldehídos son oxidados por los halógenos por lo que esta vía de reacción no es sintéticamente útil.
Esta diferencia limita la aplicación de la halogenación alfa cuando el sustrato es un aldehído. Aunque los compuestos carbonílicos pueden presentar hidrógenos alfa y formar especies enólicas o enolatos, la oxidación del aldehído por los halógenos impide utilizar esta vía de manera sintéticamente útil.
Intercambio de hidrógeno alfa por deuterio
Debido a la naturaleza ácida de los hidrógenos α pueden intercambiarse con deuterio por reacción con D 2 O (agua pesada).
El proceso se acelera mediante la adición de un ácido o base; se requiere un exceso de D 2 O.
La posibilidad de intercambiar los hidrógenos alfa por deuterio se explica por la misma acidez característica de esta posición. La formación reversible de enoles o enolatos permite que el hidrógeno alfa sea reemplazado por deuterio cuando la reacción se realiza en presencia de agua pesada.
El uso de un ácido o una base acelera el proceso al favorecer la interconversión entre la forma carbonílica y la especie enólica o enolato. El exceso de D 2 O desplaza el intercambio hacia la incorporación de deuterio.
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Relación entre estructura y reactividad
- Las cetonas con hidrógenos alfa pueden sufrir sustitución con halógenos.
- En condición básica, la especie relacionada con la reacción es el enolato.
- En condición ácida, la especie relacionada con la reacción es el enol.
- Incluso una base débil, como el anión hidróxido, puede promover la reacción.
- El halógeno ejerce un efecto de extracción de electrones.
- La presencia del halógeno estabiliza inductivamente la base conjugada.
- La acidez relativa de los alfa-carbonos restantes aumenta después de la halogenación.
- La halogenación sucesiva en medio básico puede producir una sobrerreacción.
- La sobrerreacción se aprovecha en la reacción haloforme para identificar metilcetonas.
- Los aldehídos son oxidados por los halógenos, por lo que esta vía no resulta sintéticamente útil para ellos.
- Los hidrógenos alfa pueden intercambiarse con deuterio mediante D 2 O.
- El intercambio se acelera mediante la adición de un ácido o una base y requiere un exceso de D 2 O.
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